Cancer Cell：细菌和真菌在调节癌症放射治疗诱导的免疫反应中具有相反作用

2021年9月13日，国际著名学术期刊在线发表来自美国西奈山医学研究中心Shiao等人最新研究成果“Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy”，他们揭示了细菌和真菌在放疗（RT）的抗肿瘤免疫反应中的拮抗作用。细菌的清除会损害该反应，而真菌的清除则会提高放射治疗的疗效。另外他们还发现先天性免疫和适应性免疫之间的相互作用是由Dectin-1来协调的。

决定抗肿瘤疗法反应疗效的因素是提高治疗效果的研究重点。肠道微生物群现在已被确定为介导免疫疗法和化疗反应的关键宿主因素。其中细菌的清除与黑色素瘤等癌症的抗肿瘤疗法的疗效下降有关，但它与其他癌症如胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗效果上升有关。另一方面，特定菌种移植可以改善治疗反应。然而，肠道微生物在放射治疗（RT）的免疫反应中发挥的作用尚不清楚。已经发现，真菌能够定植于胰腺，特别是一种叫做马拉色菌的真菌，能够促进胰腺导管腺癌的发生。此外，与细菌一样，真菌群落的生物多样性变化与炎症过程的严重程度和肿瘤的发展密切相关。

在这篇文章中，Shiao等人证明了用抗生素清除细菌会降低小鼠乳腺癌和黑色素瘤模型中RT的疗效。由于细菌清除与肠道中真菌种群的明显增加有关，作者旨在确定细菌清除的效果是否实际上可能取决于真菌的增加。在真菌清除后，发现RT疗效反而发生降低。

图：细菌和真菌微生物群在调节癌症背景下放射治疗诱导的免疫反应中具有相反作用

在不同的治疗环境中，免疫系统在抗肿瘤反应中起着关键作用。尽管高密度的肿瘤浸润性细胞毒性CD8T细胞（CTL）与良好的临床结果相关，但骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的存在，以及大量表达CTL的PD-1或调节性T细胞，则会损害抗肿瘤免疫力，与不良预后相关。Shiao等人进行了基于流式细胞仪的免疫分析，以便更好地了解细菌和真菌在RT背景下塑造免疫反应的影响，RT本身具有免疫调节能力。用抗生素消灭细菌导致具有抑制表型的TAMs数量增加，但没有改变CD8或CD4T细胞的总数量。然而，无论是单独使用抗生素还是与RT联合使用，都观察到活化的CD8T细胞（CD8+CD69+）的减少。有趣的是，真菌清除与RT相结合，大大增加了CD8+T细胞总数和CTLs，而它减少了T细胞的衰竭表型以及抑制性TAMs。总的来说，这些数据表明，抗真菌抗生素（AF）与RT结合时的疗效取决于CD8+T细胞和巨噬细胞。简而言之，真菌的存在似乎有助于产生一个超强的肿瘤微环境，而消除真菌则可消除这种负面影响，改善对RT的反应。

图：清除细菌降低肿瘤对辐射的反应

图：清除真菌会增加肿瘤对辐射的反应

为了了解微生物网络并确定这些微生物对RT反应的影响，在清除这些微生物后，研究者分别用16SrRNA和ITS-1基因测序来分析细菌和真菌群落的组成。有趣的是，抗生素处理产生了酵母菌目共生真菌的特定群落的增加，具体主要是酵母菌属和白色念珠菌属。为了测试真菌可以调节对癌症治疗的反应这一假设，作者用白念珠菌（人类中最普遍的酵母菌共生体）在肿瘤小鼠身上定植。实验显示，白念珠菌的过度生长增加了CD8+T细胞，并最终损害了对RT的抗肿瘤反应，降低了生存率。他们用氟康唑（一种常用的AF，能够减少白喉杆菌）治疗可以逆转这种效果，从而增加对RT的反应和存活率，并大大减少CD8+T细胞。

图：无真菌的小鼠显示出增强的RT疗效，而真菌的过度生长则导致疗效下降

这项研究强调了真菌在调节对RT的抗肿瘤反应中的作用，并进一步描述了真菌和细菌的共生群落与免疫肿瘤微环境之间的紧密调节网络。一些细菌群落的改变会导致特定真菌的扩张，从而产生免疫抑制性微环境，有助于降低抗肿瘤治疗的效果。这些发现表明，在RT过程中，清除真菌或阻断免疫系统中产生的信号有潜在治疗可行性。重要的是，发现真菌和细菌在决定对治疗的耐药性方面具有对立但双重的重要性，这开辟了一个新的探索领域，当然这需要在使用FDA批准的抗真菌药物与RT相结合的临床试验中再加以验证。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610821003792?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S153561082100444X

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